เมื่อพระเจ้าสายน้ำผึ้ง สร้างวัดพนัญเชิงนั้น พระราชโอรส คือพระเจ้าธรรมิกราช โปรดให้สร้างวัดนี้ขึ้นที่บริเวณเมืองเก่าชื่อเมืองอโยธยาศรีรามเทพนคร ทางหน้าประตูด้านทิศเหนือคือ พระเจดีย์สิงห์ล้อม 52 ตัวที่แตกต่างไปจากเจดีย์ทั่วไป นับเป็นพระเจดีย์สิงห์แห่งเดียวในพระนครศรีอยุธยา ก่อนสร้างกรุงศรีอยุธยา ในสมัยต่อมา พระมหากษัตริยได้ทรงบูรณะมาโดยตลอด โดยสังเกตจากร่องรอยการซ่อม และพื้นที่ของวัดที่อยู่ทางทิศตะวันออกของพระนครฯ ตามคติโบราณถือว่าเป็นทิศมงคล ในสมัยสมเด็จพระไตรโลกนาถทรงธรรม (พ.ศ. 2153) ทรงบูรณะวัด และสร้างพระวิหารหลวง เพื่อฟังธรรมในวันธรรมสวนะ (วันพระ) สำหรับพระวิหารพระพุทธไสยยาสน์ (พระนอน) นั้น พระราชมเหสีของพระองค์มีพระราชธิดาประชวร ทรงอธิษฐานไว้เมื่อพระราชธิดาหายแล้วจึงสร้างพระวิหารถวาย น้ำพระพุทธมนต์ในพระวิหารนี้กล่าวกันว่ามี ความศักดิ์สิทธิ์มากมีประชาชนมาอธิษฐานขอไปใช้ตามความปรารถนาจำนวนมากพระราชพงศาวดารว่าเมื่อสิ้นรัชกาลพระเจ้าอยู่หัวบรมโกศ เจ้าสามกรมต่างรวบรวมผู้คนเพื่อจะชิงราชสมบัติ พระธรรมโคดมวัดธรรมิกราช และพระราชาคณะวัดกุฏีดาว วัดพุทไธสวรรย์ วัดรามรามาวาส ไปเทศน์โปรดให้เจ้าทั้งสามกรมให้สามัคคีกันและให้กระทำสัตย์สาบาลก่อนเสียกรุงศรีอยุธยา พระเจ้าอุทุมพรผนวชที่วัดนี้พร้อมด้วยมหาดเล็กชื่อนายหง โดยตั้งพระทัยว่าถ้าบ้านเมืองเกิดศึกจะออกไปช่วยรบ ต่อมาเมื่อทัพข้าศึกยกมาถึงตำบลภูเขาทอง นายหงลาสิกขาก่อนออกรบและแตกพ่ายไปเข้ากับพระยาตาก (สิน) เมื่อกู้อิสรภาพแล้วต่อมาได้รับพระราชทานเป็นพระยาเพชรพิชัยจนต่อสมัย กรุงรัตนโกสินทร์ บุตรของพระยาเพชรพิชัยที่รับราชการต่อมาก็เป็นพระยาเพชรพิชัยสืบมา จนสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 5) ภริยาพระยาเพชรพิชัยตามเสด็จมาที่วัดเกิดศรัทธาจึงบูรณะวัดขึ้น ในสมัยที่พระครูธรรมิกาจารคุณ (ฟัก) เป็นเจ้าอาวาส โดยบูรณะพระอุโบสถและพระวิหารใหม่และจะขอพระราชทานเป็นพระอารามหลวง แต่ยังไม่เสร็จเรียบร้อยดีสวรรคตก่อน มีสถานที่ตั้งเครื่องรับเสด็จและบ่อน้ำโบราณศักดิ์สิทธิ์ของวัด ประมาณปี ๒๔๘๔ พระอุโบสถเดิมพระประธานเป็นศิลปสมัยรัตนโกสินทร์เป็นพระพุทธรูปปูนปั้นปิดทอง ผนังด้านตะวันออกเขียนเป็นภาพพุทธประวัติโดยนายช่างแข ก่อนจะทรุดตัวลง หลังคาได้ทรุดลงมาก่อนทางวัดได้มุงสังกระสีไว้ ยังไม่ทันบูรณะผนังพระอุโบสถก็ทรุดพังลง ทางวัดเตรียมการจะบูรณะ แต่ทางกรมศิลปากรได้เข้ามาซ่อมแทน เดิมเขตกุฎีสงฆ์ที่เป็นเขตสังฆาวาสนั้นอยู่หลังพระอุโบสถติดกับศาลพระเจ้าธรรมิกราช สมัยที่นายปรีดีพนมยงค์สร้างวัดพนมยงค์นั้น เริ่มทำการบูรณะพระวิหารมงคลบพิตรแล้วจะนำช่างชุดเดียวกันมาบูรณะวัดธรรมิกราชต่อ แต่มีเหตุการณ์ทางการเมืองเกิดขึ้น ต่อมาสมัยจอมพลแปลกพิบูลสงคราม เป็นนายกฯ ได้มาสร้างกำแพงวัดปูพื้นพระวิหารพระนอนและกุฏิสงฆ์ ยังไม่แล้วเสร็จก็เกิดเหตุทางการเมืองขึ้นอีกจนกรมศิลปากรเข้ามาดำเนินการต่อเศียรพระพุทธรูปหล่อสำฤทธิ์เป็นศิลปะสมัยอู่ทอง เดิมอยู่ในวิหารหลวงมีความศักดิ์สิทธิ์มาก กล่าวว่าผู้ใดเป็นคดีความกันมาสาบานต่อหน้าพระพักตร์คนผิดต้องตายหรือมีอันเป็นไปทุกคนเป็นที่กล่าวขานกันมาก สมัยที่พระยาโบราณราชธานินทร์ เป็นสมุหเทศาภิบาลมณฑลกรุงเก่า จัดตั้งพิพิธภัณฑ์ในพระราชวังจันทรเกษม ได้นำเศียรพระพุทธรูปนี้ไป ต่อมากรมศิลปากรจึงนำไปไว้ที่พิพิธภัณฑ์เจ้าสามพระยา ความศักดิ์สิทธิ์จึงคลายไป
